Anti-inflammatory strategies for hepatic encephalopathy: preclinical studies / Estratégias anti-inflamatórias para encefalopatia hepática: estudos pré-clínicos

Abstract Hepatic encephalopathy (HE) is a potentially reversible neuropsychiatric syndrome. Often, HE causes cognitive and motor dysfunctions due to an acute or chronic insufficiency of the liver or a shunting between the hepatic portal vein and systemic vasculature. Liver damage induces peripheral changes, such as in the metabolism and peripheral inflammatory responses that trigger exacerbated neuroinflammation. In experimental models, anti-inflammatory strategies have demonstrated neuroprotective effects, leading to a reduction in HE-related cognitive and motor impairments. In this scenario, a growing body of evidence has shown that peripheral and central nervous system inflammation are promising preclinical targets. In this review, we performed an overview of FDA-approved drugs and natural compounds which are used in the treatment of other neurological and nonneurological diseases that have played a neuroprotective role in experimental HE, at least in part, through anti-inflammatory mechanisms. Despite the exciting results from animal models, the available data should be critically interpreted, highlighting the importance of translating the findings for clinical essays.

Resumo A encefalopatia hepática (EH) é uma síndrome neuropsiquiátrica potencialmente reversível. Muitas vezes a EH causa disfunções cognitivas e motoras devido à insuficiência do fígado ou por um desvio entre a veia porta hepática e a vasculatura sistêmica. O dano no fígado provoca alterações periféricas, como no metabolismo e nas respostas inflamatórias periféricas, que desencadeiam uma neuroinflamação exacerbada. Em modelos experimentais, estratégias anti-inflamatórias têm demonstrado efeitos neuroprotetores, levando a uma redução dos prejuízos cognitivos e motores relacionados à EH. Neste cenário, evidências crescentes têm mostrado a inflamação periférica e no sistema nervoso central como um promissor alvo pré-clínico. Nesta revisão, abordamos uma visão geral de drogas e compostos naturais aprovados pelo FDA para o uso no tratamento de outras doenças neurológicas e não neurológicas, que tiveram papel neuroprotetor na EH experimental, pelo menos em parte, através de mecanismos anti-inflamatórios. Apesar dos resultados empolgantes em modelos animais, os dados avaliados devem ser criticamente interpretados, destacando a importância da tradução dos achados para ensaios clínicos.

Cuidado desenvolvimental para recém-nascidos pré-termos: revisão de escopo / Atención del desarrollo de los recién nacidos pretérmino: revisión del alcance / Developmental care for preterm newborns: a scoping review

Objetivo: mapear como o cuidado desenvolvimental prestado aos recém nascidos pré-termos tem sido desenvolvido nas unidades de terapia intensiva neonatal com a finalidade de sintetizar as evidências científicas atuais. Métodos: revisão de escopo com busca realizada em novembro de 2022 nas bases MEDLINE, Biblioteca Virtual em Saúde, CINAHL, Embase e Web of Science. Foram incluídos estudos que retratavam o cuidado desenvolvimental nas unidades neonatais, nos últimos cinco anos, sem restrição de idioma. Resultados: incluíram-se sete artigos e os principais temas foram: contato pele a pele, controle do ruído e luminosidade, participação da família e sensibilização e treinamento da equipe. Conclusão: esses cuidados contribuem para o desenvolvimento neuropsicomotor do prematuro, melhoram a assistência e reduzem a morbimortalidade e o tempo de internação.

Objective: To map the evolution of developmental care provided to preterm newborns in Neonatal Intensive Care Units to synthesize current scientific evidence. Methods: Bibliographic search for a scoping review was conducted in November 2022 on the MEDLINE, Virtual Health Library, CINAHL, Embase and Web of Science databases. Studies discussing developmental care in neonatal units in the past five years, without language restriction, were included. Results: The scoping review included articles, whose main topics were skin-to-skin contact, noise and light control, family participation, and team awareness and training. Conclusion: Developmental care practices contribute to the neuropsychomotor development of preterm infants, improve care, reduce morbidity and mortality, and the length of hospitalization.

Objetivo: mapear cómo se ha desarrollado la atención del desarrollo brindada a los recién nacidos pretérmino en las unidades de cuidados intensivos neonatales para sintetizar la evidencia científica actual. Métodos: revisión de alcance realizada en noviembre de 2022 mediante búsquedas en las bases de datos MEDLINE, Biblioteca Virtual en Salud, CINAHL, Embase y Web of Science. Se incluyeron estudios que trataron la atención del desarrollo en unidades neonatales, en los últimos cinco años, sin restricción de idioma. Resultados: se incluyeron siete artículos y los temas principales fueron contacto piel con piel, control de luz y ruido, participación familiar y sensibilización y entrenamiento del equipo. Conclusión: estos cuidados contribuyen al desarrollo neuropsicomotor de los prematuros, mejoran la asistencia y reducen la morbimortalidad y la estancia hospitalaria.

Uso de um método não invasivo no monitoramento da pressão intracraniana em unidade de terapia intensiva para melhorar a neuroproteção em pacientes no pós-operatório de cirurgia cardíaca após circulação extracorpórea / The use of a noninvasive intracranial pressure monitoring method in the intensive care unit to improve neuroprotection in postoperative cardiac surgery patients after extracorporeal circulation

RESUMO Desde a instituição da circulação extracorpórea, há cinco décadas, a lesão cerebral decorrente desse procedimento durante cirurgias cardiovasculares tem sido uma complicação frequente. Não existe uma causa única de lesão cerebral pelo uso de circulação extracorpórea, porém se sabe que acomete cerca de 70% dos pacientes submetidos a esse procedimento. A avaliação da pressão intracraniana é um dos métodos que podem orientar os cuidados com os pacientes submetidos a procedimentos associados com distúrbios neurológicos. Este artigo descreve dois casos de pacientes submetidos à cirurgia cardiovascular com circulação extracorpórea, para os quais os procedimentos de neuroproteção na fase pós-operatória foram guiados pelos achados relacionados ao formato das ondas de pressão intracraniana, obtidos por meio de um método não invasivo de monitoramento.

ABSTRACT Brain injury caused by extracorporeal circulation during cardiovascular surgical procedures has been a recurring complication since the implementation of extracorporeal circulation five decades ago. There is no unique cause of brain injury due to the use of extracorporeal circulation, but it is known that brain injury affects about 70% of patients who undergo this procedure. Intracranial pressure assessment is one method that can guide the management of patients undergoing procedures associated with neurological disturbances. This study describes two cases of patients who underwent cardiovascular surgery with extracorporeal circulation in whom clinical protocols for neuroprotection in the postoperative phase were guided by intracranial pressure waveform findings obtained with a novel noninvasive intracranial pressure monitoring method.

Uso de sulfato de magnesio relacionado con la reanimación neonatal en prematuros / Use of magnesium sulfate in the neonatal reanimation of prematures / Uso de sulfato de magnésio relacionado à ressuscitação neonatal em prematuros

RESUMEN Introducción: La neuroprotección farmacológica se utiliza en el período antenatal para ayudar a disminuir el riesgo de parálisis cerebral o disfunciones motoras en el recién nacido (RN). El sulfato de magnesio (MgSO4) es de gran utilidad por los beneficios que proporciona como tocolítico, neuroprotector fetal en prematuros menores a 32 semanas y en el manejo de la preeclampsia. Sin embargo, durante su uso se observaron efectos adversos a dosis dependientes tanto para la madre como para el RN, lo que genera gran importancia para el trabajo del profesional de obstetricia y enfermería. Objetivo: Determinar la frecuencia de reanimación neonatal en prematuros menores de 32 semanas según el uso de neuroprotección con MgSO4. Métodos: Estudio retrospectivo, observacional, realizado en un hospital de Santiago de Chile. Se realizó un muestreo aleatorio simple. Se incluyeron prematuros menores a 32 semanas de edad gestacional con o sin tratamiento de MgSO4 que hayan requerido o no reanimación neonatal. La información fue recogida a partir de fichas clínicas con un instrumento propio. Análisis de los datos por determinación de frecuencias absolutas y relativas de las variables y su comparación directa. Resultados: Del total de los RN que recibieron MgSO4, 61.7 % requirió reanimación neonatal al nacer, de los que no recibieron este neuroprotector, el 52.8 % necesitó reanimación neonatal. Conclusiones: La mayor frecuencia de reanimación neonatal está asociada al uso de la neuroprotección con MgSO4 y ocurre más probablemente en recién nacidos de edad gestacional menor que 32 semanas. Los resultados contribuyen a la toma de decisiones basadas en pruebas.

ABSTRACT Introduction: Diverse drug-related neuroprotections are used during the prenatal period to help reduce the risk of cerebral palsy or motor dysfunctions in the newborn. Magnesium sulfate (MgSO4) is useful as a fetal neuroprotector in prematures with less than 32 weeks, as well as in the management of preeclampsia. Nevertheless, some dose-dependent adverse effects both on the mother and the newborn have been reported. This situation is necessarily of concern to the nursing and obstetrics professional. Objective: To determine the frequency of neonatal reanimation en prematures with less than 32 weeks with MgSO4 neuroprotection. Methods: This is a retrospective and observational study conducted in a hospital in Santiago, Chile. Simple random sampling was used. Prematures with less than 32 weeks of gestational age, with or without MgSO4 treatment and who had or had not required neonatal reanimation, were included in the study. Data were collected from clinical records. Absolute and relative frequencies and their direct comparisons were calculated. Results: From the total of newborns who received MgSO4, 61.7% required neonatal reanimation, while from those who did not receive MgSO4, 52.8% required neonatal reanimation. Conclusions: The higher frequency of neonatal reanimation is associated with the received MgSO4 as a neuroprotection with and occurs more likely in neonates with a gestational age less than 32 weeks. The results contribute to evidence-based decision making.

RESUMO Introdução: A neuroproteção farmacológica é utilizada no período pré-natal para ajudar a reduzir o risco de paralisia cerebral ou disfunções motoras no recém-nascido (RN). O sulfato de magnésio (MgSO4) é muito útil devido aos benefícios que proporciona como tocolítico, neuroprotetor fetal em prematuros com menos de 32 semanas e no tratamento da pré-eclâmpsia. Porém, durante seu uso, foram registrados efeitos adversos em doses dependentes tanto para a mãe quanto para o recém-nascido, o que gera grande importância para o trabalho do profissional obstétrico e de enfermagem. Objetivo: Determinar a frequência de reanimação neonatal em prematuros com menos de 32 semanas de acordo com o uso de neuroproteção com MgSO4. Métodos: Estudo retrospectivo e observacional realizado em um hospital de Santiago de Chile. Foi realizada uma amostragem aleatória simples. Foram incluídos bebês prematuros com menos de 32 semanas de idade gestacional com ou sem tratamento com MgSO4 que exigia ou não a reanimação neonatal. Coletou-se informação de prontuários clínicos com um instrumento proprietário. Análise dos dados através da determinação das frequências absolutas e relativas das variáveis e sua comparação direta. Resultados: Do total dos RN que receberam MgSO4, 61,7% necessitaram de reanimação neonatal ao nascimento, dos que não receberam esse neuroprotetor, 52,8% necessitaram de reanimação neonatal. Conclusões: A frequência de reanimação neonatal foi maior em recém-nascidos com menos de 32 semanas de idade gestacional que receberam neuroproteção com MgSO4, situação semelhante em cada estrato de idade gestacional.

Protótipo de uma cadeira terapêutica neonatal: desenvolvimento, confecção e aplicabilidade / Prototype of a neonatal therapeutic chair: development, confection and applicability

Introdução: A longa hospitalização dos neonatos na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal tem como consequência o aumento dos riscos de alterações posturais devido ao tempo prolongado dentro de incubadoras e berços. O objetivo do estudo foi desenvolver um dispositivo para promover uma alternativa de mudança de decúbito denominada Cadeira Terapêutico Neonatal. Métodos: Estudo qualitativo e descritivo de desenvolvimento e produção, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com o no 17-0254 e constituído por três etapas: desenvolvimento e confecção do protótipo; avaliação da aplicabilidade do protótipo por meio de um questionário de aplicabilidade, após transcorridos 10 minutos do posicionamento funcional; e definição do modelo e solicitação do pedido de invenção pelo Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI). Resultados: Foram desenvolvidos e confeccionados dois modelos de protótipos de Cadeira Terapêutica Neonatal. Vinte e oito colaboradores da equipe assistencial responderam ao questionário: 82% consideram muito bom na avaliação no grau de conforto e adaptação do neonato; 96% avaliaram como muito fácil de realizar o processo de higienização. Onze (39,28%) colaboradores sugeriram promover medidas de melhorias no cinto de segurança. Definiu-se o modelo do invento e foi feita a inserção do pedido sob o número BR 20.2020.005865 2 no INPI. Conclusão: O modelo proposto promoveu uma alternativa de mudança de postura, tendo como característica a aplicabilidade e a usabilidade. (AU)

Introduction: The long hospitalization of neonates in the Neonatal Intensive Care Unit has the consequence of increasing the risks of postural changes due to the prolonged time inside incubators and cradles. The aim of the study was to develop a device to promote an alternative for changing the decubitus position called "Neonatal Therapy Chair". Methods: Qualitative and descriptive study of development and production, approved Human Research Protection Office number 17-0254 ­ consisting of three stages: Stage 1- development and making of the prototype; Step 2- evaluation of the applicability of the prototype through an Applicability Questionnaire, after 10 minutes of functional positioning; Stage 3- definition of the model and request for an invention request by the NIIP (National Institute of Industrial Property). Results: Stage 1: two prototype. Stage 2: Twenty-eight employees of the assistance team answered the questionnaire: 82% consider it very good in assessing the degree of comfort and adaptation of the newborn; 96% rated it as very easy to carry out the cleaning process. Eleven (39.28%) employees suggested promoting measures to improve seat belts. Step 3: definition of the model of the invention and insertion of the order under number BR 20 2020 005865 2 at NIIP. (AU)

Sulfato de magnésio: principais utilizações na obstetrícia contemporânea / Magnesium sulphate: main uses in contemporary obstetrics

O sulfato de magnésio tem sido utilizado em obstetrícia por décadas e milhares de mulheres já foram incluídas em ensaios clínicos que estudaram sua eficácia em uma variedade de condições gestacionais. Os principais usos do medicamento na atual prática obstétrica incluem prevenção e tratamento de convulsões eclâmpticas, prolongamento da gravidez para administração antenatal de corticosteroides e neuroproteção fetal na iminência de interrupção prematura da gravidez. Em função da alta qualidade e da consistência dos resultados de importantes ensaios clínicos, a indicação do sulfato de magnésio para profilaxia e terapia das convulsões eclâmpticas está bem estabelecida. Entretanto, tal unanimidade não ocorre com relação ao seu emprego como tocolítico, tanto pela discussão sobre sua efetividade quanto pelas doses mais altas usualmente utilizadas para esse fim. Em relação à importância do sulfato de magnésio como agente neuroprotetor fetal, a paralisia cerebral é a causa mais comum de deficiência motora na infância e tem como fator de risco mais importante a prematuridade, cuja incidência tem aumentado significativamente. Diretrizes nacionais e internacionais mais recentes, baseadas em resultados de ensaios clínicos randomizados e metanálises de boa qualidade, mostraram que a administração antenatal de sulfato de magnésio na iminência de parto pré-termo precoce é uma intervenção eficiente, viável, segura, com boa relação custo-benefício e pode contribuir para a melhoria dos desfechos neurológicos neonatais.

Magnesium sulfate has been used in obstetrics for decades and thousands of women have already been included in clinical trials that have studied its effectiveness in a variety of gestational conditions. The main uses of the drug in current obstetrical practice include prevention and treatment of eclamptic seizures, prolongation of pregnancy for antenatal administration of corticosteroids, and fetal neuroprotection in the imminence of premature termination of pregnancy. Because of the high quality and consistency of the results of important clinical trials, the indication of magnesium sulfate for prophylaxis and therapy of eclamptic seizures is well established. However, such unanimity does not occur regarding its use as tocolytic, either by the discussion of its effectiveness or by the higher doses usually used for this purpose. Regarding the importance of magnesium sulfate as a fetal neuroprotective agent, cerebral palsy is the most common cause of motor deficits in childhood and has a significantly higher incidence of prematurity as a major risk factor. More recent national and international guidelines, based on results from randomized controlled trials and good quality meta-analyzes, have shown that the antenatal administration of magnesium sulfate at the imminence of early preterm delivery is a cost-effective, viable, efficient intervention and safe and can contribute to the improvement of neonatal neurological outcomes.

ω-Conotoxina MVIIC e células-tronco mesenquimais promovem recuperação motora em ratos Wistar após trauma medular agudo / ω-Conotoxin MVIIC and mesenchymal stem cells promote motor recovery in Wistar rats after acute spinal cord injury]

O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da ω-conotoxina MVIIC e das células-tronco mesenquimais (CTM) de forma isolada e sua associação nos ratos submetidos ao trauma medular agudo (TMA). Trinta Rattus novergicus, linhagem Wistar, três meses de idade, foram distribuídos igualmente em cinco grupos experimentais: controle negativo (CN), controle positivo (CP), ω-conotoxina MVIIC (MVIIC), células-tronco mesenquimais da medula óssea (CTM-MO) e associação (MVIIC + CTM-MO). O grupo CN foi submetido à laminectomia sem trauma medular, e os grupos CP, MVIIC, CTM-MO e MVIIC + CTM-MO foram submetidos ao trauma medular contusivo. O grupo CP recebeu, uma hora após o TMA, 10µL de PBS estéril, e os grupos MVIIC e MVIIC + CTM-MO receberam 10µL de PBS contendo 20pmol da ω-conotoxina MVIIC, todos por via intratecal. Os grupos CTM-MO e MVIIC + CTM-MO receberam, 24 horas após, 1x106 de CTM via intravenosa. Avaliou-se a recuperação da função locomotora até o sétimo dia pós-trauma. Os animais tratados com MVIIC + CTM-MO obtiveram recuperação motora após o trauma medular agudo (P<0,05). Conclui-se que essa associação apresentou efeito neuroprotetor com melhora na função locomotora em ratos Wistar.(AU)

The objective of this study was to evaluate the effect of isolated ω-conotoxin MVIIC and mesenchymal stem cells (MSCs) and its association in rats submitted to acute spinal cord injury (SCI). Thirty Rattus norvegicus, Wistar strain, three-month-old rats were randomly distributed in five experimental groups with six animals: negative control (CN), positive control (CP), ω-conotoxin MVIIC (MVIIC), bone marrow mesenchymal stem cells (CTM-MO) and the association (MVIIC + CTM-MO). The CN group underwent laminectomy without spinal cord trauma, and groups CP, MVIIC, CTM-MO and MVIIC + CTM-MO were submitted to contusive spinal cord trauma. The CP group received 10µl of PBS one hour after SCI, and groups MVIIC and MVIIC + CTM-MO received 10µl of PBS containing 20pmol of ω-conotoxin MVIIC, both intrathecally. Groups CTM-MO and MVIIC + CTM-MO received 1x106 of MSCs intravenously 24 hours later. The recovery of locomotor function was evaluated up to seven days post-injury. The animals treated with MVIIC + CTM-MO obtained motor recovery after SCI (P<0.05). It is concluded that this association showed neuroprotective effect with improvements in locomotor function in Wistar rats.(AU)

Selective head cooling and whole body cooling as neuroprotective agents in severe perinatal asphyxia

SUMMARY INTRODUCTION The possibility that hypothermia has a therapeutic role during or after resuscitation from severe perinatal asphyxia has been a longstanding focus of research. Studies designed around this fact have shown that moderate cerebral hypothermia, initiated as early as possible, has been associated with potent, long-lasting neuroprotection in perinatal patients. OBJECTIVES To review the benefits of hypothermia in improving cellular function, based on the cellular characteristics of hypoxic-ischemic cerebral injury and compare the results of two different methods of cooling the brain parenchyma. METHODS Medline, Lilacs, Scielo, and PubMed were searched for articles registered between 1990 and 2019 in Portuguese and English, focused on trials comparing the safety and effectiveness of total body cooling with selective head cooling with HIE. RESULTS We found that full-body cooling provides homogenous cooling to all brain structures, including the peripheral and central regions of the brain. Selective head cooling provides a more extensive cooling to the cortical region of the brain than to the central structures. CONCLUSIONS Both methods demonstrated to have neuroprotective properties, although full-body cooling provides a broader area of protection. Recently, head cooling combined with some body cooling has been applied, which is the most promising approach. The challenge for the future is to find ways of improving the effectiveness of the treatment.

RESUMO INTRODUÇÃO A possibilidade de a hipotermia ter um papel terapêutico durante ou após a reanimação da asfixia perinatal grave tem sido um foco de pesquisa de longa data. Estudos desenhados em torno desse fato mostraram que a hipotermia cerebral moderada, iniciada o mais cedo possível, tem sido associada à neuroproteção potente e duradoura em espécies perinatais. OBJETIVOS Resumidamente, analisar os benefícios da hipotermia na melhoria da função celular, com base nas características celulares da lesão cerebral hipóxico-isquêmica e comparar os resultados de dois métodos diferentes de resfriamento do parênquima cerebral. MATERIAL E MÉTODOS Medline, Lilacs, SciELO e PubMed foram pesquisados para artigos registrados entre 1990 e 2019 nos idiomas português e inglês, com foco em estudos comparando segurança e eficácia do resfriamento corporal total com o resfriamento seletivo da cabeça com EHI. RESULTADOS Descobrimos que o resfriamento de corpo inteiro fornece resfriamento homogêneo para todas as estruturas cerebrais, incluindo as regiões periférica e central do cérebro. O resfriamento seletivo da cabeça fornece um resfriamento mais amplo para a região cortical do cérebro do que para as estruturas centrais. CONCLUSÕES Ambos os métodos demonstraram ter propriedades neuroprotetoras, embora o resfriamento de corpo inteiro forneça uma área mais ampla de proteção. Recentemente, o resfriamento da cabeça combinado com algum resfriamento corporal foi aplicado e essa é a maneira mais promissora. O desafio para o futuro é encontrar formas de melhorar a eficácia do tratamento.

Neuroproteção fetal: uma utilização contemporânea do sulfato de magnésio / Fetal neuroprotection: a contemporary use of magnesium sulfate

Os principais usos contemporâneos do sulfato de magnésio na prática obstétrica incluem a prevenção e o tratamento de convulsões em portadoras de pré-eclâmpsia e eclâmpsia, o prolongamento da gravidez para administração antenatal de corticosteroides e a neuroproteção fetal na iminência de interrupção prematura da gestação, uma indicação mais recente. A paralisia cerebral é a causa mais comum de deficiência motora na infância e apresenta como fator de risco mais importante o nascimento pré-termo, cuja incidência tem aumentado significativamente. Como consequência, a ocorrência da paralisia cerebral também tem aumentado, a despeito da melhoria da sobrevida dos fetos pré-termos. No atual contexto de procura por estratégias que se mostrem efetivas na redução da paralisia cerebral nos recém-nascidos prematuros e que deveriam ser implementadas com o objetivo de diminuir os seus efeitos danosos nos indivíduos e suas famílias, nos serviços de saúde e na sociedade como um todo, o sulfato de magnésio tem se mostrado como o mais promissor agente neuroprotetor fetal. Desde a década de 1990, estudos resultantes das suas indicações para a prevenção das convulsões eclâmpticas ou para tocólise têm evidenciado redução nas taxas de paralisia cerebral e leucomalácia periventricular em prematuros. Diretrizes nacionais e internacionais mais recentes, baseando-se em resultados de ensaios randomizados controlados e metanálises de boa qualidade, têm avançado na recomendação sobre os regimes terapêuticos e na construção de algoritmos para utilização do sulfato de magnésio na neuroproteção fetal.(AU)

The main contemporary uses of magnesium sulfate in obstetric practice include the prevention and treatment of seizures in patients with preeclampsia and eclampsia, prolongation of pregnancy for antenatal administration of corticosteroids and fetal neuroprotection at the imminence of premature termination of pregnancy, a more recent indication. Cerebral palsy is the most common cause of motor deficits in childhood and has a significant increase in preterm birth as a major risk factor. As a result, the occurrence of cerebral palsy has also increased, despite the improvement in the survival of preterm fetuses. In the current context of search for strategies that are effective in reducing cerebral palsy in preterm newborns and that should be implemented with the aim of reducing their harmful effects on individuals and their families, health services and society as a whole, magnesium sulfate has been shown to be the most promising fetal neuroprotective agent. Since the 1990s, studies arising from its indications for prevention of eclamptic seizures or tocolysis have shown a reduction in the rates of cerebral palsy and periventricular leukomalacia in preterm infants. More recent national and international guidelines, based on results from randomized controlled trials and good quality meta-analyzes, have advanced the recommendation on therapeutic regimens and the construction of algorithms for the use of magnesium sulphate in fetal neuroprotection.(AU)

O fator de crescimento dos vasos (VEGF) como mediador neuroprotetor na quebra da barreira hematoencefálica no envenenamento pela aranha "Phoneutria nigriventer" em ratos: análise das vias de sinalização e da neuroquímica cerebral por espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier / Vascular endothelial growth factor (VEGF) as a neuroprotector mediator in the blood-brain barrier breakdown caused by "Phoneutria nigriventer" spider envenomation in rats: analysis of signaling pathways and cerebral neurochemistry by Fourier transform infrared spectroscopy

Resumo: O veneno da aranha Phoneutria nigriventer (PNV) contém neuropeptídeos que afetam canais iônicos e a neurotransmissão, induzindo a quebra da barreira hematoencefálica (BHE) no hipocampo de ratos, o que ocorre paralelamente ao aumento do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Sabe-se que a resposta biológica do VEGF é desencadeada através da regulação transcricional promovida pelo domínio tirosina-quinase de receptores transmembranares do VEGF, dos quais o VEGFR-2 (Flk-1) é considerado o principal mediador e ativador de várias vias de sinalização. O trabalho propõe investigar o possível papel neuroprotetor do VEGF após inibir sua ligação ao receptor Flk-1 pelo itraconazol (ITZ). Para isso, examinamos o status bioquímico do hipocampo por espectroscopia no Infravermelho com Transformada de Fourier (FT-IR), bem como avaliamos as proteínas envolvidas nas rotas paracelular e transcelular da BHE e quais vias de sinalização, relacionadas à neuroproteção do VEGF, foram ativadas. Os ratos receberam PNV ou foram pré-tratados com ITZ (30 min) seguido de PNV pela veia da cauda e depois sacrificados em 1 e 2 h (intervalos com maiores sinais de intoxicação), 5 h (intervalo com sinais incipientes de recuperação) e 24 h (intervalo sem sinal visual detectável de envenenamento), sendo comparados aos controles, salina e ITZ. O pré-tratamento com o antifúngico agravou os efeitos do veneno e aumentou danos à BHE. Os espectros FT-IR do veneno, hipocampo dos controles, PNV e ITZ-PNV mostraram as bandas de 1400 cm-1 (carboxilato) e de 1467 cm-1 (flexão de CH2: principalmente lipídios), que foram considerados bandas biomarcadora e referência, respectivamente. A inibição da ligação VEGF/Flk-1 produziu mudanças marcantes na estabilidade lipídios/proteínas em 1-2 h. As maiores diferenças ocorreram nas regiões espectrais atribuídas à lípides simétricos (2852 cm-1) e assimétricos (2924 e 2968 cm-1). As análises quantitativas mostraram maiores aumentos na razão 1400 cm-1/1467 cm-1 no período de intoxicação grave (1 h), e referem-se à região espectral de 3106 cm-1 a 687 cm-1. Ademais, a desativação da ligação VEGF/Flk-1 pelo itraconazol (ITZ) aumentou o fator indutor de hipóxia (H1F1-?), VEGF, Flk-1, Flt-1, Neu-N e caspase-3 às 5 horas após a injeção do PNV. No mesmo intervalo, a permeabilidade transcelular da BHE aumentou (caveolina-1?, dinamina-2 e família Src de não receptores tirosina-quinase (SKFs)), enquanto laminina e a via paracelular (occludina, ?-catenina) foram reforçadas e a proteína de efluxo glicoproteína-P (P-gp) aumentou. Ao mesmo tempo (5 h), ocorreu auto-fosforilação da via pró-proliferação celular (p38-fosforilada). Às 24 h, apesar da ausência de sinais de intoxicação, a via pró-sobrevivência celular (Akt-fosforilada) diminuiu nos animais pré-tratados com ITZ, enquanto aumentou nos tratados com PNV apenas. Os dados indicam ativação de mecanismos de neuroproteção relacionados ao VEGF envolvendo o receptor Flk-1 e principalmente à serina-treonina-quinase Akt, provavelmente via PI3K. ERK-fosforilada (2 h) e p38-fosforilada (5 h) sugerem interação entre as vias de sinalização com o objetivo de restabelecer a homeostase do hipocampo. O intervalo de 5 h parece ser o ponto de virada orquestrando respostas biológicas variadas. Os dados permitem concluir sobre o papel neuroprotetor do VEGF e que o mesmo pode ser explorado como possível alvo terapêutico no envenenamento por P. nigriventer.(AU)

Abstract: Phoneutria nigriventer spider venom (PNV) contains ion channels-acting neuropeptides that affect neurotransmission and induces transitory blood-brain barrier (BBB) breakdown in rat¿s hippocampus, which run in parallel with (vascular endothelial growth factor) VEGF upregulation. It is known that VEGF biological response is triggered through transcriptional regulation promoted by transmembrane tyrosine kinase receptors, being VEGFR-2 (Flk-1) considered the major mediator of VEGF effect through activation of a number of signaling pathways. The purpose of this work is to investigate a putative neuroprotective role of VEGF by inhibiting its binding to receptor Flk-1 by itraconazole (ITZ). To do this, we examined the biochemical status of the hippocampus by Infrared Spectroscopy and Fourier Transform (FT-IR), as well as evaluated the proteins involved in the BBB paracellular and transcellular routes and which signaling pathways related to VEGF neuroprotection were activated. Rats were administered PNV alone or were pre-treated with ITZ (30 min) followed by PNV through the tail vein, and then euthanized at 1 and 2 h (intervals with greatest signs of intoxication), 5 h (interval with incipient signs of animals¿ recovery) and 24 h (interval with no visually detectable envenomation sign) and compared to saline and ITZ controls. The antifungal pre-treatment aggravated PNV toxic effects and increased BBB damage. FT-IR spectra of venom and from hippocampi of controls, PNV and ITZ-PNV showed a 1400 cm-1 band linked to symmetric stretch of carboxylate and 1467 cm-1 band (CH2 bending: mainly lipids), which were considered biomarker and reference bands, respectively. Inhibition of VEGF/Flk-1 binding produced marked changes in lipid/protein stability at 1-2 h. The largest differences were observed in spectra regions assigned to lipids, both symmetric (2852 cm-1) and asymmetric (2924 and 2968 cm-1). Quantitative analyses showed greatest increases in the 1400 cm-1/1467 cm-1 ratio also at 1 h. Such changes at period of rats¿ severe intoxication referred to wavenumber region from 3106 cm-1 to 687 cm-1. Furthermore, the deactivation of Flk-1 receptor by VEGF through itraconazole (ITZ) showed increased hypoxia inducible factor (H1F-1?), VEGF, Flk-1, Flt-1, Neu-N and caspase-3 at 5 h after PNV injection. At same interval, BBB transcellular permeability increased (caveolin-1?, dynamin-2 and Src family of non-receptor tyrosine kinases (SKFs)), while laminin and paracellular route (occludin, ?-catenin) were reinforced and P-glycoprotein (P-gp) efflux protein was increased. Such effects were timely followed by upregulation of auto-phosphorylation of the pro-proliferation (phosphorylated-p38) pathway. At 24 h, despite absence of intoxication signs, the pro-survival (p-Akt) pathway was downregulated in animals underwent inhibition of VEGF-Flk-1 binding, whereas it was upregulated in PNV rats non-treated with ITZ. The data indicate triggering of VEGF-related mechanisms involving Flk-1 receptor and serine-threonine kinase Akt, probably via PI3K, as the main mechanism of neuroprotection. Phosphorylated ERK (2 h) and p-p38 (5 h) indicates interplay among transduction pathways likely aiming at re-establishment of hippocampal homeostasis. The findings suggest 5 h interval as the turning point that orchestrates varied biological responses. Taking together the data of the present study allow concluding that VEGF expression exerts neuroprotective role and can be explored as a possible therapeutic target in P. nigriventer envenomation.(AU)

Anesthetic management of endovascular treatment for acute ischemic stroke: Influences on outcome and complications / Manejo anestésico do tratamento endovascular para acidente vascular cerebral isquêmico agudo: influências no resultado e complicações

Abstract Background and objectives: The emerging use of endovascular therapies for acute ischemic stroke, like intra-arterial thrombectomy, compels a better understanding of the anesthetic management required and its impact in global outcomes. This article reviews the available data on the anesthetic management of endovascular treatment, comparing general anesthesia with conscious sedation, the most used modalities, in terms of anesthetic induction and procedure duration, patient mobility, occlusion location, hemodynamic parameters, outcome and safety; it also focuses on the state-of-the-art on physiologic and pharmacologic neuroprotection. Contents: Most of the evidence on this topic is retrospective and contradictory, with only three small randomized studies to date. Conscious sedation was frequently associated with better outcomes, but the prospective evidence declared that it has no advantage over general anesthesia concerning that issue. Conscious sedation is at least as safe as general anesthesia for the endovascular treatment of acute ischemic stroke, with equivalent mortality and fewer complications like pneumonia, hypotension or extubation difficulties. It has, however, a higher frequency of patient agitation and movement, which is the main cause for conversion to general anesthesia. Conclusions: General anesthesia and conscious sedation are both safe alternatives for anesthetic management of patients submitted to endovascular thrombectomy. No anesthetic management is universally recommended and hopefully the ongoing randomized clinical trials will shed some light on the best approach; meanwhile, the choice of anesthesia should be based on the patient's individual characteristics. Regarding neuroprotection, hemodynamic stability is currently the most important strategy, as no pharmacological method has been proven effective in humans.

Resumo Justificativa e objetivos: O uso emergente de terapias endovasculares para acidente vascular cerebral isquêmico agudo, como a trombectomia intra-arterial, nos obriga a uma compreensão melhor do manejo anestésico necessário e seu impacto nos resultados globais. Este artigo revisa os dados disponíveis sobre o manejo anestésico do tratamento endovascular, comparando anestesia geral com sedação consciente, as modalidades mais utilizadas, quanto à indução anestésica e duração do procedimento, mobilidade do paciente, localização da oclusão, parâmetros hemodinâmicos, desfecho e segurança; abordando também o estado da arte da neuroproteção fisiológica e farmacológica. Conteúdo: A maioria das evidências sobre esse tópico é retrospectiva e contraditória, com apenas três pequenos estudos randômicos realizados até o momento. A sedação consciente foi frequentemente associada a melhores resultados, mas as evidências prospectivas indicaram que não há vantagem sobre a anestesia geral em relação a essa questão. A sedação consciente é no mínimo tão segura como a anestesia geral para o tratamento endovascular do AVC isquêmico agudo, com mortalidade equivalente e menos complicações, como pneumonia, hipotensão ou extubações difíceis. Porém, a sedação consciente apresenta uma frequência maior de agitação e movimento do paciente, sendo a principal causa de conversão para a anestesia geral. Conclusões: Anestesia geral e sedação consciente são alternativas seguras para o manejo anestésico de pacientes submetidos à trombectomia endovascular. Não há um manejo anestésico que seja universalmente recomendado e esperamos que os ensaios clínicos randomizados em andamento possam lançar alguma luz sobre a melhor abordagem; enquanto isso, a escolha da anestesia deve basear-se nas características individuais do paciente. Em relação à neuroproteção, a estabilidade hemodinâmica é atualmente a estratégia mais importante, uma vez que nenhum método farmacológico se mostrou eficaz em humanos.

Hipotermia terapéutica controlada. Experiencia en un Hospital de Tercer Nivel / Therapeutic hypothermia. Experience in a Third Level Hospital / Hipotermia terapêutica controlada experiência em um hospital de alta complexidade

Resumen: Objetivo: Presentar la experiencia relacionada a hipotermia terapéutica controlada en pacientes graves que presentaron lesión neurológica aguda. Material y métodos: Estudio clínico, retrospectivo, observacional y descriptivo, en el Departamento de Medicina Crítica de Adultos de un Hospital de Tercer Nivel en un periodo comprendido del 01 de enero de 2016 al 31 de julio de 2017. Pacientes llevados a hipotermia terapéutica. Resultados: Cinco pacientes incluidos en el estudio, con una media de edad de 52.4 años, 80% con padecimientos neurocríticos. El promedio de estancia en la UCI fue de 15.2 días, y de hospitalización 63 días. La media de días de ventilación mecánica fue de 13.8 días. Sesenta porciento de los pacientes desarrolló neumonía asociada a la ventilación mecánica. Cuarenta porciento de los pacientes presentó una discapacidad grave. Conclusiones: La hipotermia terapéutica en el grupo estudiado no impactó de manera positiva en los desenlaces neurológicos. La complicación más frecuente fue la neumonía asociada a la ventilación mecánica.

Abstract: Objective: To present the experience related to controlled therapeutic hypothermia in severe patients who presented acute neurological injury. Material and methods: Clinical, retrospective, observational and descriptive study in the Department of Critical Care of Adults of a Hospital of Third Level in a period between January 1, 2016 and July 31, 2017. Patients taken to therapeutic hypothermia. Results: Five patients included in the study, with a mean age of 52.4 years, 80% with neurocritical conditions. The average stay in the ICU was 15.2 days, and hospitalization was 63 days. The mean number of days of mechanical ventilation was 13.8 days. Sixty percent of patients developed ventilator-associated pneumonia. Forty percent of the patients had a severe disability. Conclusions: Therapeutic hypothermia in the study group did not positively impact neurological outcomes. The most frequent complication was ventilator-associated pneumonia.

Resumo: Objetivo: Apresentar a experiência relacionada à hipotermia terapêutica controlada em pacientes graves que apresentaram lesão neurológica aguda. Material e métodos: Estudo clínico, retrospectivo, observacional e descritivo, no Departamento de Medicina Crítica de adultos, no período de 1 de janeiro de 2016 a 31 de julho de 2017. Pacientes submetidos à Hipotermia Terapêutica. Resultados: Foram incluídos no estudo 5 pacientes com idade média de 52.4 anos, 80% com alterações neurológicas. A permanência média na UTI foi de 15.2 dias e de hospitalização 63 dias. A média de dias de ventilação mecânica foi de 13.8. 60% dos pacientes desenvolveram pneumonia associada à ventilação mecânica. 40% dos pacientes tinham um incapacidade grave. Conclusões: A hipotermia terapêutica no grupo estudado não teve impacto positivo nos desfechos neurológicos. A complicação mais frequente foi pneumonia associada à ventilação mecânica.

Citicolina, ¿deberíamos seguir indicándola en ECV isquémica? / Citicolina, devemos continuar a indicá-lo nA DCbV isquemica? / Citicoline, should we continue to indicate it in ischemic CVD?

Resumen: La enfermedad cerebrovascular (ECV) isquémica es una condición médica que implica, según su grado, discapacidad importante para el paciente, además de altos costos para su tratamiento agudo y crónico, así como en el manejo de la discapacidad con alta incidencia y prevalencia a nivel mundial. Desde el punto de vista fisiopatológico, representa una catástrofe en el funcionamiento cerebral que involucra daño estructural y funcional. Se han desarrollado múltiples estrategias para el manejo de esta patología; actualmente, el estándar de oro para su manejo es el rt-PA; sin embargo, por sus características, pocos pacientes tienen acceso al mismo. Razón por la que se han desarrollado estrategias farmacológicas diversas para su manejo: la citicolina se ha usado durante años, no obstante, genera controversias dado que su utilidad, demostrada en estudios experimentales, no se ha reproducido en la práctica clínica; más aún, algunos estudios sugieren que podría empeorar el pronóstico del paciente, lo que justificaría el abandono de su uso en el tratamiento de ECV isquémica (ictus). Por tal motivo ofrecemos esta revisión del tema con el fin de brindar herramientas que permitan aclarar dicha controversia.

Abstract: Ischemic cerebrovascular disease (CVD) is a medical condition that, according to its extension, implies significant disability for the patient, as well as high costs for its acute and chronic treatment, as well in the management of disability, with high incidence and worldwide prevalence, from the physiopathological point of view represents a catastrophe in brain functioning that involves structural and functional damage. Multiple strategies have been developed for the management of this pathology, currently the gold standard for its management is the rt-PA, however, due to its characteristics, and few patients have access to it, because it various pharmacological strategies have been developed. Citicoline has been used for years, nevertheless generates controversies since its usefulness, demonstrated in experimental studies, has not been reproduced in clinical practice but some studies suggest that it could worsen the patient's prognosis, which would justify the abandonment of its use in the treatment of ischemic CVD (ictus), for this reason we offer this review of the subject in order to provide tools to clarify this controversy.

Resumo: A doença cerebrovascular (DCbV) isquêmica é uma condição clínica que de acordo com sua extensão, implica em uma significativa incapacidade para o paciente, ademais de altos custos para seu tratamento agudo e crônico, bem como no manejo da incapacidade com alta incidência e prevalência a nível mundial. Do ponto de vista fisiopatológico representa uma catástrofe no funcionamento do cérebro que envolve danos estruturais e funcionais. Múltiplas estratégias têm sido desenvolvidas para o tratamento dessa patologia, atualmente o padrão ouro para o seu manejo é o rt-PA, porém, devido às suas características, poucos pacientes têm acesso a ele, razão pela qual várias estratégias farmacológicas foram desenvolvidas, a citicolina vem sendo utilizada há anos, gera controvérsias, uma vez que sua utilidade, demonstrada em estudos experimentais não foi reproduzida na prática clínica, mas alguns estudos sugerem que ela poderia piorar o prognóstico do paciente, o que justificaria o abandono do seu uso no tratamento de DCbV isquêmica (ictus), por esse motivo oferecemos esta revisão, a fim de fornecer ferramentas para esclarecer esta controvérsia.

Benefícios da condroitinase abc associada a células-tronco mesenquimais na lesão espinhal aguda em ratos / Benefits of chondroitinase abc associated with mesenchymal stem cells in acute spinal cord injury in rats

Com o objetivo de estudar o efeito da condroitinase associada às células-tronco mesenquimais na lesão aguda da medula espinhal, utilizaram-se 50 ratos Lewis, distribuídos igualmente nos grupos: controle negativo (CN), tratamento com placebo (PLA), condroitinase (CDN), células-tronco mesenquimais (CTM) e condroitinase mais células-tronco mesenquimais (CDN+CTM). Todos os animais tiveram a medula espinhal exposta por laminectomia, e os grupos PLA, CDT, CTM e CDT+CTM sofreram também trauma medular compressivo. Após sete dias, procedeu-se à reexposição da medula espinhal, quando os grupos PLA e CTM receberam 4µL de líquido cefalorraquidiano artificial via intralesional, e os grupos CDT e CDT+CTM receberam o mesmo líquido contendo 2,2U de condroitinase. Após 14 dias da cirurgia inicial, todos os animais receberam 0,2mL de PBS via endovenosa, contudo, nos grupos CTM e CDT+CTM, esse líquido continha 1x106 CTM. Avaliou-se a capacidade motora até o 28o dia pós-trauma e, posteriormente, as medulas espinhais foram analisadas por RT-PCR, para quantificação da expressão gênica para BDNF, NT-3, VEGF, KDR e PECAM-1, e por imunoistoquímica, para detecção das células-tronco GFP injetadas (anti-GFP), quantificação dos neurônios (anti-NeuN) e da GFAP e vimentina, para avaliação da cicatriz glial. As análises estatísticas foram realizadas com o auxílio do Prism 5 for Windows, com o nível de significância de 5%. Não houve diferença entre os grupos quanto à capacidade motora. O grupo CDT+CTM apresentou maior imunoexpressão de neurônios viáveis do que o placebo. No CTM, houve maior expressão dos fatores neurotróficos BDNF e VEGF. E no CDT, houve menor imunoexpressão de vimentina. Concluiu-se que a associação CDT+CTM favorece a viabilidade neuronal após o trauma, que o tratamento com CTM promove aumento na expressão dos fatores tróficos BDNF e VEGF e que o tratamento com condroitinase é efetivo na redução da cicatriz glial.(AU)

The aim of this work was to study the effect of chondroitinase associated with mesenchymal stem cells in acute spinal cord injury. Therefore, 50 Lewis rats were distributed in the following groups: negative control (NC), treatment with placebo (PLA), chondroitinase (CDT), mesenchymal stem cells (MSC), and chondroitinase associated with mesenchymal stem cells (CDT + MSC). All animals had their spinal cord exposed by laminectomy, and the groups named PLA, CDT, MSC and CDT + MSC also suffered compressive spinal cord trauma. After seven days, the spinal cord was re-exposed, when the PLA and MSCs groups received 4uL of artificial cerebrospinal fluid through the lesion, and the CDT group and CDT + MSC received the same fluid containing 2,2U of chondroitinase. 14 days after the first surgery, all animals received 0.2ml of PBS intravenously; however, the MSC and CDT + MSC groups received the same liquid also containing 1x106 MSCs. The motor skills were evaluated up to 28 days post-injury and, subsequently, the spinal cords were analyzed by RT-PCR for BDNF, NT-3, VEGF, PECAM-1 and KDR gene expression quantification, immunohistochemistry to detect injected stem cells GFP (anti-GFP), to quantify neurons (anti-NeuN), GFAP and detect vimentin in order to evaluate the glial scar. Statistical analyzes were performed by Prism 5 for Windows using a 5% level of significance. There was no difference between groups with regarding motor capacity. The CDT + MSC group showed increased immunoreactivity of viable neurons than placebo. In MSC, there was a greater expression of neurotrophic factors BDNF and VEGF. Also, there was less vimentin immunostaining in group CDT. It was concluded that CDT + MSC association promotes neuronal viability after trauma, in which treatment with MSC promotes increased expression of BDNF and VEGF trophic factors, and also that treatment with chondroitinase is effective in reducing the glial scar.(AU)

Potencial neuroprotetor, antioxidante e anti-inflamatório do Canabidiol: relevância e perspectivas para o tratamento de doenças neurodegenerativa / Potential neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory of Cannabidiol: relevance and prospects for the treatment of neurodegenerative diseases

Introdução: a incidência de doenças neurodegenerativas tem aumentado nos últimos anos, passando a constituir um problema de saúde pública. Frente a isso se faz necessário o desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas visando evitar, recuperar ou impedir as alterações celulares que possam levar à morte neuronal. Objetivo: realizar uma revisão bibliográfica acerca do potencial neuroprotetor, antioxidante e anti-inflamatório do Canabidiol (CBD) investigando sua ação sobre processos neurodegenerativos associados à doença de Alzheimer, Parkinson e Huntington. Metodologia: foi realizado um estudo descritivo e qualitativo desenvolvido na forma de revisão bibliográfica onde foram utilizados artigos disponíveis nos bancos de dados PubMed, Scielo e Scopus com o período de referência compreendido entre os anos de 1998 e 2016. Resultados: foram selecionados 10 artigos que tratavam do tema e todos eles mostraram que o CBD induziu neuroproteção e possuiu propriedades antioxidantes e anti-inflamatórios em diferentes modelos de citotoxicidade, estresse oxidativo e neurodegeneração. Conclusão: o CBD pode ser um importante agente terapêutico no tratamento, na prevenção e na reversão de lesões oriundas de doenças neurodegenerativas. Entretanto, há necessidade de reforçar estudos e ensaios em modelos animais antes de transpor o uso do CBD para humanos.

Introduction: the incidence of neurodegenerative diseases has increased in recent years, becoming a public health problem. In view of this, it is necessary to develop new therapeutic modalities in order to avoid, recover or prevent cell changes that may lead to neuronal death. Objective: to perform a literature review on the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory potential effects of Canabidiol (CBD), investigating its action on neurodegenerative processes associated with Alzheimer's disease, Parkinson's and Huntington´s disease. Methodology: a descriptive and qualitative study was developed in the form of a bibliographic review where articles available on PubMed, Scielo e Scopus database with the reference period from 1998 to 2016 were used. Results: ten articles were selected that addressed the theme and they all showed that CBD induced neuroprotection and possessed antioxidant and anti-inflammatory properties in different models of cytotoxicity, oxidative stress and neurodegeneration. Conclusion:CBD may be an important therapeutic agent in the treatment, prevention and reversal of lesions from neurodegenerative diseases. However, there is a need to reinforce studies and trials in animal models prior to transposing CBD to humans.

Histopathologic comparison of dexmedetomidine's and thiopental's cerebral protective effects on focal cerebral ischemia in rats / Comparação histopatológica dos efeitos protetores cerebrais de dexmedetomidina e tiopental sobre isquemia cerebral focal em ratos

Abstract This study was designed to investigate whether dexmedetomidine and thiopental have cerebral protective effects after focal cerebral ischemia in rats. Thirty male Sprague Dawley rats were randomly assigned to three groups: control group (Group C, n = 10), dexmedetomidine group (Group D, n = 10), thiopental group (Group T, n = 10). After all rats were anesthetized, they were intubated, then mechanically ventilated. A catheter was inserted into the right femoral artery for continuous mean arterial pressure, physiological parameters and blood sampling at baseline, 5 min after occlusion and 20 min after reperfusion. A catheter was inserted into the left femoral vein for intravenous (IV) medication administration. Right common carotid artery of each rat was isolated and clamped for 45 min. At the end of the duration common carotid artery were unclamped and the brain reperfusion was achieved for 90 min. Dexmedetomidine was administered for Group D IV infusion, and Group T received thiopental IV. According to histopathologic scores cerebral ischemia was documented in all rats in Group C, but no ischemia was found in three rats in Group T and in four rats in Group D. Grade 3 cerebral ischemia was documented in three rats in Group C, and in only one rat in both groups T and D. For histopathologic grades the difference between Group T and Group D was not significant (p > 0.05). But the differences between Group C and Group T (p < 0.05) and Group C and Group D (p < 0.01) were statically significant. In conclusion, we demonstrated that dexmedetomidine and thiopental have experimental histopathologic cerebral protective effects on experimental focal cerebral ischemia in rats.

Resumo Este estudo foi desenhado para investigar se dexmedetomidina e tiopental têm efeitos protetores cerebrais após isquemia cerebral focal em ratos. Trinta ratos da linhagem Sprague Dawley foram randomicamente alocados em três grupos: controle (Grupo C, n = 10), dexmedetomidina (Grupo D, n = 10) e tiopental (Grupo T, n = 10). Após a anestesia, foram intubados e ventilados mecanicamente. Um cateter foi inserido na artéria femoral direita para monitoração contínua da pressão arterial média (PAM) e dos parâmetros fisiológicos e para coleta de amostras de sangue na fase basal, 5 minutos após a oclusão e 20 minutos após a reperfusão. Um cateter foi inserido na veia femoral esquerda para administração intravenosa (IV) de medicamentos. A artéria carótida comum direita de cada rato foi isolada e pinçada durante 45 minutos. No fim dos 45 minutos, o pinçamento foi removido e a reperfusão do cérebro foi obtida por 90 minutos. Dexmedetomidina foi administrada por infusão IV no Grupo D e tiopental no Grupo T. De acordo com as pontuações histopatológicas, isquemia cerebral foi observada em todos os ratos do Grupo C, mas não foi encontrada em três ratos do Grupo T e em quatro ratos do Grupo D. O grau 3 de isquemia cerebral foi encontrada em três ratos do grupo C e em apenas um rato de ambos os grupos T e D. Para os graus histopatológicos, a diferença entre o Grupo T e o Grupo D não foi significativa (p > 0,05). Porém, as diferenças entre o Grupo C e o Grupo T (p < 0,05) e entre o Grupo C e o Grupo D (p < 0,01) foram estatisticamente significativas. Em conclusão, demonstramos que dexmedetomidina e tiopental têm efeitos histopatológicos protetores cerebrais sobre isquemia cerebral focal experimental em ratos.

Isoflurane provides neuroprotection in neonatal hypoxic ischemic brain injury by suppressing apoptosis / Isoflurano fornece neuroproteção em lesão cerebral hipóxico-isquêmica neonatal por inibição da apoptose

Abstract Background and objectives: Isoflurane is halogenated volatile ether used for inhalational anesthesia. It is widely used in clinics as an inhalational anesthetic. Neonatal hypoxic ischemia injury ensues in the immature brain that results in delayed cell death via excitotoxicity and oxidative stress. Isoflurane has shown neuroprotective properties that make a beneficial basis of using isoflurane in both cell culture and animal models, including various models of brain injury. We aimed to determine the neuroprotective effect of isoflurane on hypoxic brain injury and elucidated the underlying mechanism. Methods: A hippocampal slice, in artificial cerebrospinal fluid with glucose and oxygen deprivation, was used as an in vitro model for brain hypoxia. The orthodromic population spike and hypoxic injury potential were recorded in the CA1 and CA3 regions. Amino acid neurotransmitters concentration in perfusion solution of hippocampal slices was measured. Results: Isoflurane treatment caused delayed elimination of population spike and improved the recovery of population spike; decreased frequency of hypoxic injury potential, postponed the onset of hypoxic injury potential and increased the duration of hypoxic injury potential. Isoflurane treatment also decreased the hypoxia-induced release of amino acid neurotransmitters such as aspartate, glutamate and glycine induced by hypoxia, but the levels of γ-aminobutyric acid were elevated. Morphological studies showed that isoflurane treatment attenuated edema of pyramid neurons in the CA1 region. It also reduced apoptosis as evident by lowered expression of caspase-3 and PARP genes. Conclusions: Isoflurane showed a neuro-protective effect on hippocampal neuron injury induced by hypoxia through suppression of apoptosis.

Resumo Justificativa e objetivos: Isoflurano é um éter volátil halogenado usado para anestesia por via inalatória. É amplamente usado na clínica como um anestésico para inalação. A lesão hipóxico-isquêmica neonatal ocorre no cérebro imaturo e resulta em morte celular tardia via excitotoxicidade e estresse oxidativo. Isoflurano mostrou ter propriedades neuroprotetoras que formam uma base benéfica para o seu uso tanto em cultura de células quanto em modelos animais, incluindo vários modelos de lesão cerebral. Nosso objetivo foi determinar o efeito neuroprotetor de isoflurano em hipóxia cerebral e elucidar o mecanismo subjacente. Métodos: Fatias de hipocampo, em fluido cerebrospinal artificial (CSFA) com glicose e privação de oxigênio, foram usadas como um modelo in vitro de hipóxia cerebral. O pico de população ortodrômica (PPO) e o potencial de lesão hipóxica (PLH) foram registrados nas regiões CA1 e CA3. A concentração de neurotransmissores de aminoácidos na solução de perfusão das fatias de hipocampo foi medida. Resultados: O tratamento com isoflurano retardou a eliminação do PPO e melhorou a recuperação do PPO; diminuiu a frequência do PLH, retardou o início do PLH e aumentou a duração do PLH. O tratamento com isoflurano também diminuiu a liberação de neurotransmissores de aminoácidos induzida pela hipóxia, como aspartato, glutamato e glicina, mas os níveis de ácido γ-aminobutírico (GABA) estavam elevados. Estudos morfológicos mostram que o tratamento de edema com isoflurano atenuou o edema de neurônios piramidais na região CA1. Também reduziu a apoptose, como mostrado pela expressão reduzida da caspase-3 e genes PARP. Conclusões: Isoflurano mostrou um efeito neuroprotetor na lesão neuronal no hipocampo induzida por hipóxia através da supressão de apoptose.

Avaliação do potencial anticonvulsivante do extrato padronizado de justicia pectoralis(chambá): estudo de neuroproteção e mecanismo de ação

A epilepsia acomete cerca de 50 milhões de pessoas e 30 % destas apresentam crises refratárias ao tratamento disponível no mercado. O mecanismo da convulsão envolve alteração de neurotransmissores e aminoácidos, estresse oxidativo, excito toxicidade e lesão neuronal. O extrato padronizado de chambá (CH), preparado a partir das partes aéreas da Justicia pectoralis, apresentou em estudos prévios, efeito ansiolítico relacionado à modulação positiva dos receptores GABAA/benzodiazepínicos. Dessa forma, objetivando investigar o potencial anticonvulsivante do chambá, bem como o mecanismo de ação, foram realizados modelos de convulsão induzida por picrotoxina, estricnina, eletrochoque e pilocarpina. Para avaliar a atividade antioxidante através do envolvimento do estresse oxidativo foram mensurados os níveis de peroxidação lipídica, nitrito e a atividade da catalase em hipocampo, corpo estriado e medula (modelo de estricnina) nos modelos de convulsão mencionados acima. Em seguida, foram determinados os níveis de aminoácidos inibitórios (GABA, glicina e taurina) e excitatórios (glutamato e aspartato) no hipocampo após convulsão por pilocarpina e, para verificar a atividade neuroprotetora foram avaliadas a porcentagem de danos neuronais nas áreas CA1 e CA3 do hipocampo após status epilepticusinduzido por pilocarpina. Foram utilizados camundongos Swissfêmeas, tratados por via oral (gavage) e divididos em grupos de acordo com estudo realizado, dentre eles: atividade anticonvulsivante [6 grupos (n=10)...

Epilepsy affects about 50 million people and 30% of these people have refractory seizures to the treatment available. The mechanism of seizure involves alteration in neurotransmitters and amino acids, oxidative stress, excitotoxicity and neuronal injury. The standardized extract of Chamba (CH), prepared from the aerial parts of Justicia pectoralis, presented in previous studies anxiolytic effect related to the upregulation of GABA/benzodiazepine receptors. Thus, with the aim to investigate the anticonvulsant potential of Chamba and its mechanism of action, we performed seizure models induced by picrotoxin, strychnine, electroshock and pilocarpine. To evaluate the antioxidant activity, we measured levels of lipid peroxidation, nitrite and catalase activity in hippocampus, striatum and marrow (strychnine model) in the seizure models mentioned above. Next, we determined the levels of inhibitory amino acid (GABA, glycine, and taurine) and excitatory amino acid (glutamate and aspartate) in the hippocampus after pilocarpine seizure and, to verify neuroprotective activity, we also evaluated the percentage of neuronal damage in the CA1 and CA3 fields of hippocampus after status epilepticus induced by pilocarpine. Swiss female mice were treated orally (gavage) and divided into groups according to the study, among them: anticonvulsant activity [6 groups (n = 10)...

Eriodictiol protege camundongos submetidos à isquemia cerebral focal permanente, do danoneuronal, déficit de memória e resposta inflamatória

O Acidente Vascular Encefálico (AVE) é definido como um quadro clínico de déficit neurológico que pode perdurar ou exceder as primeiras vinte e quatro horas do evento. A Organização Mundial de Saúde (OMS) revela que entre os anos de 2000 e 2011, o AVE apresentou-se como a segunda principal causa de óbitos em todo o mundo. Segundo o Ministério da Saúde, o AVE é a principal causa de morte no Brasil. É causado pela diminuição da perfusão sanguínea com depleção de oxigênio e glicose ao cérebro, causando redução dos níveis de ATP e predispondo a eventos como: excitotoxicidade glutamatérgica, influxo exacerbado de Ca++, estresse oxidativo, inflamação e apoptose, resultando em morte neuronal. O eriodictiol (3‟,4‟,5,7-tetrahidroxiflavanona) é um flavonóide encontrado na erva chinesa (Dracocephalum rupestre). Possui atividades anti-inflamatória, antioxidante e antiapoptótica já reportadas. O objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos do eriodictiol sobre o dano neuronal, déficits de memória e resposta infamatória de camundongos submetidos à isquemia cerebral focal por oclusão permanente da artéria cerebral média (pMCAO). Os animais foram tratados oralmente com eriodictiol (1, 2 e 4 mg / kg) ou veículo (5% Tween 80 em salina 0,9%) 30 min antes, 2 horas depois da pMCAO e diariamente durante 4 dias. A pMCAO promoveu dano cerebral nos animais isquemiados, sendo esse comprovado, por meio da detecção do aumento significativo nas percentagens das áreas de infarto, pelos déficits sensório-motores observados e pela perda da viabilidade neuronal. O eriodictiol reduziu a área de infarto cerebral nas doses de 1, 2 e 4 mg/kg e preveniu os animais isquemiados dos déficits neurológicos 24h após pMCAO...

Stroke is defined as a clinical neurological deficit that may last or exceed the first twenty-four hours of the event. The World Health Organization (WHO) reveals that between 2000 and 2011, the Stroke was presented as the second leading cause of death worldwide. According to the Ministry of Health, stroke is the leading cause of death in Brazil. It is caused by decreased blood perfusion depleted of oxygen and glucose to the brain,causing ATP reduction levels and predisposing to events such as glutamatergic excitotoxicity, exacerbated influx of Ca++, oxidative stress, inflammation and apoptosis, resulting in neuronal death. The eriodictyol (3 ', 4', 5,7-tetrahydroxyflavanone) is a flavonoid found in the Chinese herb (Dracocephalum rupestre) having anti-inflammatory, antioxidant and anti-apoptotic effects previously reported. The objective of this study was to analyze the effects of eriodictyol on neuronal damage, memory deficits and inflammatory-response of mice subjected to focal cerebral ischemia by permanent meddle cerebral artery occlusion (pMCAO). The animals were treated orally with eriodictyol (1, 2 and 4 mg / kg) or vehicle (5% Tween 80 in saline 0,9%) 30 minutes before, 2 hours after the pMCAO and daily for 4 days. The promoted pMCAOischemic brain damage in animals, this being confirmed by means of detection of a significant increase in the percentage of infarcted areas, the observed sensorimotor deficits and loss of neuronal viability. The eriodictyol reduced the area of cerebral infarction in doses of 1, 2 and 4 mg / kg and prevented the animal-ischemic neurological deficits 24h post-pMCAO...

Influence of melatonin treatment on the survival and seizures frequency in pilocarpine-induced epilepsy in rats / Influência do tratamento com melatonina na sobrevivência e frequência das crises epiléticas em ratos induzidas por pilocarpina

Objetivo: verificar se o tratamento com melatonina no período crônico pode alterar a frequência de crises e sobrevida de ratos Wistar submetidos ao modelo de epilepsia induzido por pilocarpina. Métodos: os animais foram divididos em dois grupos: Epi+MEL (n=8), animais tratados com melatonina (10 mg/kg) no período crônico; Epi+VEI (n=5), animais tratados com solução veículo no período crônico. Para analisar a duração e a frequência de crises os animais foram vídeo-monitorados antes do tratamento no 5 o e 7o mês de vida e após o início do tratamento no 9°, 11° e 16° mês de vida. Resultados: os animais tratados com melatonina não apresentaram alterações na duração e frequência de crises. Embora tenhamos observado uma taxa de sobrevida de 87,5% nos animais tratados com melatonina e 40% nos animais tratados com veículo, não observamos diferença estatística. Conclusão: o tratamento com melatonina não foi eficaz no controle da frequência e duração das crises, bem como não alterou a sobrevida dos animais. Contudo, acreditamos que a melatonina tenha forte potencial no aumento da expectativa de vida, porém mais estudos são necessários para uma melhor compreensão da sua ação neuroprotetora, bem como seu papel na expectativa de vida...

Objective: to verify if treatment with melatonin in the chronic period can modify the seizures frequency and survival in Wistar rats submitted to pilocarpine-induced model of epilepsy. Methods: animals were divided in two groups: Epi+MEL (n=8) animals treated with melatonin (10 mg / Kg) in the chronic period; EPI+VEH (n=5) animals treated with vehicle solution in the chronic period. To analyze duration and frequency of seizure, all animals were video-monitored during the 5th and 7th month of life and during the treatments in the 9th, 11th and 16th month of life. Results: the animals treated with melatonin in the chronic phase not presented changes in the duration and frequency of seizures. Although, the animals treated with melatonin have shown a survival rate of 87.5% and the animals treated with vehicle 40%, this finding was not statistically significant. Conclusion: Chronic treatment with melatonin was not effective in the control of frequency and duration of seizures, as well did not modify the survival of the animals. Nevertheless, we believe that melatonin has strong potential to increase life expectancy, however, more studies are needed for a better understanding of its neuroprotective action, as well astheir role in life expectancy...